הכולסטרול ירד, הטרשת גברה

בפעם השנייה בתוך שנה תרופה חדשה שנועדה להתערב במנגנון הייצור של הכולסטרול ופינויו מהדם אינה עונה על הציפיות. אבל האכזבה הגדולה באמת טמונה בכך שיצרניות התרופה לא טרחו לדווח על כך לציבור במשך יותר משנה

המאבק בכולסטרול ממשיך לעשות כותרות. רק לפני שבועות מעטים פירסם האיגוד האירופי לקרדיולוגיה הנחיות חדשות, שלפיהן יש לשאוף להורדת רמת הכולסטרול בדם לערכים נמוכים בהרבה מאלה שנחשבו לתקינים זה זמן רב. עכשיו מתברר, כי לפחות אחת התרופות החדישות להורדת רמת הכולסטרול ולמניעת טרשת עורקים כנראה אינה יעילה כפי שקיוו מפתחיה.

מסקנה זו עולה ממחקר המכונה ENHANCE, שבוצע בארצות הברית. במחקר נבדקה השפעתן של שתי תרופות על מידת ההתקדמות של טרשת העורקים בעורקי התרדמה (קרוטיס), המספקים דם למוח. 720 חולים, הסובלים מרמת יתר חריגה של כולסטרול על רקע משפחתי-גנטי, השתתפו במחקר. חלקם טופלו בתרופה להורדת כולסטרול סימוביל (סימבסטטין). האחרים קיבלו ויטורין, תרופה המשלבת בכדור אחד סימוביל ואזטימיב (המשווק בישראל תחת השם איזיטרול ובארצות הברית בשם זטיה). ויטורין אינו משווק בישראל, אלא רק בארצות הברית, אבל חולים רבים בארץ מטופלים באיזיטרול, הנכלל במסגרת סל הבריאות באינדיקציות מיוחדות כתרופה לטיפול ביתר כולסטרול. בדרך כלל הוא ניתן כתוספת לתרופה ממשפחת הסטטינים (תרופות להורדת כולסטרול).

סימוביל משתייך למשפחה זו, וכמו כל שאר חבריה גם הוא פועל לבלימת פעילותו של אנזים המופרש בכבד, האחראי לייצור הכולסטרול. סימוביל גם גורם להעלאת מספר הקולטנים לכולסטרול "הרע", LDL, בדם. בעקבות העלייה במספר הקולטנים מתגבר פינוי ה-LDL מהדם ורמת הכולסטרול בו פוחתת.

איזיטרול מאפשר להשיג הפחתה משמעותית יותר של רמת הכולסטרול בדם, אם הוא ניתן כתוספת לסימוביל או סטטינים אחרים. פעילותו של האיזיטרול מתמקדת בעיכוב ספיגת הכולסטרול מהמעי. מכיוון שלפחות שליש מתפוקת הכולסטרול היומית בגוף מקורה במזון הנצרך, השילוב בין בלימת ייצור הכולסטרול בכבד (סימוביל) למניעת ספיגתו במעי (איזיטרול) גורם לירידה חדה יותר ברמת הכולסטרול בדם. יוזמי המחקר ENHANCE ביקשו לבדוק אם הטיפול המשולב יעיל במניעת התפתחות טרשת עורקים יותר מתרופות אחרות. מקובל לבדוק התפתחות טרשת בעורקי התרדמה, משום שהם נגישים לאמצעי הדמיה לא פולשנית ובגלל חשיבותם הקלינית. אין צורך להכביר מלים על ההשפעה שעלולה להיות לטרשת המתפתחת בעורקים המובילים דם למוח.

במחקר התברר כי ויטורין – המשלב סימוביל ואיזיטרול – היה יעיל מעט פחות במניעת טרשת מסימוביל לבדו, זאת אף שגרם לירידה חדה יותר ברמת הכולסטרול בדם. במחקר נמדד עובי השכבה הפנימית של דופן העורק באמצעות סונאר. החוקרים מצאו, כי בקבוצה שטופלה בסימוביל השתנה עובי דופן העורק ב-0.006 מילימטר בערך, ואילו בקבוצה שטופלה בוויטורין השינוי שנמדד היה 0.011 מילימטר. המשמעות ברורה: בחולים שטופלו בוויטורין, הרובד הטרשתי שהתפתח בדופן העורק היה כמעט כפול בהשוואה לחולים שקיבלו סימוביל. ממדי ההתקדמות של הטרשת בשתי הקבוצות היו מתונים למדי. אחרי שתי שנות מעקב לא נמצאו הבדלים משמעותיים בשכיחות אירועי הלב או השבץ המוחי בשתי הקבוצות. החדשות הטובות הן שהטיפול המשולב גם לא גרם בעיות בטיחות משמעותיות.

חכו להנחיות

תוצאות המחקר הפתיעו רבים ועוררו הד תקשורתי נרחב בארצות הברית. במשך יומיים העיסוק בהן האפיל אפילו על העיסוק בבחירות המקדימות לנשיאות. רופאים רבים קיבלו טלפונים מחולים, שביקשו לברר כיצד ישפיעו תוצאות המחקר על הטיפול שהם מקבלים. האיגוד האמריקאי למחלות לב וכלי דם נאלץ לפרסם הודעה חריגה בכלי התקשורת, שבה קרא לציבור המטופלים להימנע מפאניקה מיותרת ולהמשיך בטיפול שהם מקבלים עד לקבלת הנחיות חדשות.

ההד הציבורי התרחב, כאשר התברר שהתוצאות המאכזבות של המחקר היו ידועות לחברות התרופות שרינג-פלאו ומרק )Schering-Plough, Merck-MSD(, המשווקות את התרופה ויטורין במשותף, יותר משנה לפני שפורסמו ברבים. הבורסה בוול סטריט הגיבה בהתאם ומניותיה של שרינג-פלאו, שמייצרת גם את איזיטרול, ירדו חדות. גם מניות מרק ירדו, אבל במידה פחותה.

כדי להבין את ממדי הפגיעה ראוי לציין, כי עד לפרסום תוצאות המחקר הסתכם מחזור המכירות העולמי של איזיטרול בחמישה מיליארד דולר בכל העולם, ומדובר בתרופה לא זולה במיוחד (כ-300 שקל בחודש במונחים ישראליים).

מלבד פגיעה ברווחי החברות, המחקר מעורר שאלות בנוגע לקשר בין רמת הכולסטרול בדם להתפתחות טרשת עורקים. למרות האכזבה מהתוצאות, אין להיחפז ולהסיק שהתזה שלפיה הפחתת רמת הכולסטרול גורמת לעיכוב בהתפתחות טרשת העורקים שגויה. הספרות הרפואית רוויה עדויות שלפיהן קיים קשר בין רמת כולסטרול נמוכה לעיכוב הטרשת. על סמך העדויות האלה מקבלים חולים רבים טיפול מניעתי בתרופות ממשפחת הסטטינים, שהוכח כיעיל.

כולסטרול הוא תרכובת ביוכימית שומנית, המצויה במעטפת של כל תא בגוף. מכאן, שכולסטרול חיוני לתפקוד תקין של מערכות ורקמות שונות. עם זאת, הצטברות יתר של כולסטרול גורמת לשקיעתו בדופנות כלי הדם וליצירת רבדים טרשתיים, העלולים לחסום את אספקת הדם ללב, למוח ולאיברים חיוניים נוספים. בשנים האחרונות הסתבר, שהפחתה של רמת הכולסטרול בדם באמצעות שימוש בתרופות ממשפחת הסטטינים יכולה להאט את התפתחות תהליך הטרשת בעורקים ולהפחית משמעותית את הסיכון לאירוע לב או שבץ מוחי.

למשפחת הסטטינים משתייכות כמה תרופות, ובהן לובאליפ, ליפידל, סימוביל, ליפיטור וקרסטור. סטטינים מסייעים לתפקוד טוב של כלי הדם לא רק באמצעות הפחתה של רמת הכולסטרול, אלא גם מכיוון שיש להם השפעה כללית על פרופיל השומנים בדם (הם מפחיתים את רמת הטריגליצרידים ותורמים להעלאת רמתו של הכולסטרול "הטוב", HDL). תרופות אלה גם משפרות את הגמישות של כלי הדם ומונעות פעילות דלקתית מזיקה בדופנות כלי הדם.

הסטטינים גם מחוללים תהליך המכונה אפקט פליאוטרופי. תהליך זה כרוך בשינוי המבנה הכימי של רובד הטרשת המתפתח בעורק ובהפחתת הנטייה להתפתחות דלקת וקרישי דם על פני רובד זה. טיפול בסטטינים יכול איפוא למנוע אירועי לב ולהפחית את הצורך העתידי בפעולות כמו צנתורים או ניתוחי מעקפים.

במקרים מסוימים, נטילת סטטינים במינונים גבוהים (טיפול אגרסיווי) מסייעת לבלימה מוחלטת של התקדמות הטרשת ואף מביאה לנסיגה של ממש בדרגת ההיצרות של עורקי הלב. ההשפעות הללו עשויות להביא לשיפור ניכר במצבם של עורקי הלב ולמנוע התקף לב או שבץ מוחי.

המחקר ENHANCE מוכיח איפוא, שבכל האמור בטיפול בטרשת עורקים אין לקבל את הממצאים כפשוטם. הפחתת רמת הכולסטרול בדם אינה יכולה להיות היעד היחיד של התרופה. האמצעים הטיפוליים הננקטים כדי לבלום את התפתחות הטרשת לא תמיד באים לביטוי ברמת הכולסטרול ונגזרותיו בדם. כלומר, בשלב הנוכחי קיים ספק רב אם הפחתת הכולסטרול באמצעות נטילת איזיטרול אכן מעכבת את התפתחות טרשת העורקים. לחלופין, לא ברור אם תרופה זו מפחיתה את עוצמת הפעילות נוגדת הטרשת של הסטטינים.

במחקר ENHANCE נכללו חולים שסבלו מרמות גבוהות מאוד של כולסטרול בדם, על רקע גנטי. ראוי לשאול אם אפשר להשליך מתוצאות מחקר שבוצע בקבוצה מיוחדת זו על אוכלוסיית המטופלים כולה. במחקרים קודמים באוכלוסייה דומה נמצאה התאמה בין מדדי הטרשת בעורקי התרדמה לרמות הכולסטרול LDL בדם בעת הטיפול בסטטינים. עם זאת, במחקר הנוכחי הטיפול המשולב באיזיטרול לא הביא להפחתת רמות ה-LDL ליעדים המקובלים כיום (מתחת ל-100 מיליגרם לדציליטר לצורך מניעה ראשונית ומתחת ל-70 מיליגרם לדציליטר למניעה משנית).

שאלה אחרת, שאין לה תשובה ברורה, נוגעת לקשר שבין המדדים המעידים על התקדמות הטרשת בעורקי התרדמה לרמת הסיכון להתפתחות התקפי לב או שבץ מוחי. לכן לא ברור אם חוסר ההצלחה של האיזיטרול לעמוד ביעדים היא בעלת משמעות ככל שמדובר בסיכון לפתח התקף לב או שבץ מוחי. על סמך הדיווח הראשוני שהתקבל ממטה המחקר, בין שתי הקבוצות לא היה הבדל משמעותי באירועים כאלה.

יש לזכור גם, שהממצאים שמקורם בעורקי התרדמה אינם משקפים בהכרח את השפעתה של האיזיטרול על עורקי הלב. קיימת, כמובן, האפשרות שגם בעורקי הלב יהיו ממצאים דומים, אבל גם אפשרויות אחרות קיימות. בימים אלו ממש נערך בארצות הברית מחקר ענק, שבו משתתפים 10,000 חולי לב. כמו במחקר ENHANCE גם במחקר הנוכחי חצי מהחולים מקבלים ויטורין והאחרים מטופלים בסימוביל. המחקר החל לפני כשנתיים ותוצאותיו אמורות להתפרסם רק בעוד שלוש שנים. בעקבות הפרסומים על ממצאי ENHANCE נדרשו מנהלי המחקר הנוכחי להתכנס בדחיפות. הם החליטו שעליהם להמשיך במחקר, שכן יש לבחון את ההשפעה הקלינית של איזיטרול בעורקי הלב ולממצאים עשויה להיות משמעות שונה בכל האמור במניעת אירועי לב.

ראוי להזכיר בהקשר זה, שזו הפעם השנייה בשנה האחרונה שתרופה שנועדה להתערב במנגנון הייצור של הכולסטרול ופינויו מהדם אינה עונה על הציפיות. בשנה שעברה הפסיקה חברת התרופות פייזר שני מחקרים בתרופה הניסיונית טורסטראפיב (torcetrapib), שנועדה להעלות באופן חד את רמת הכולסטרול "הטוב", HDL, ולגרום לירידה ברמת הכולסטרול "הרע", LDL, לאחר שהסתבר שהיא גרמה להגברת התמותה בעקבות אוטם שריר הלב או שבץ מוחי. טורסטראפיב אמנם שינתה כצפוי את מאזן השומנים בדם, אבל בה בעת גרמה לעלייה משמעותית בלחץ הדם של המטופלים, שככל הנראה גרמה הרעה במצבם. פיתוח התרופה נפסק והיא לא יצאה לשוק.

אופציה מתקבלת על הדעת

מכיוון שאיזיטרול נמצאת בשימוש נרחב למדי בקרב חולי לב בישראל, עולה השאלה כיצד יש להתייחס אליה בשלב זה ואיך ישפיעו תוצאות המחקר ENHANCE על הגישה להפחתת כולסטרול ומניעת טרשת עורקים. עד לקבלת נתונים נוספים, נראה כי אין להזדרז בהוספת איזיטרול לטיפול, גם אם לא מגיעים לערכי הכולסטרול הרצויים. ראשית, יש למצות את אפשרויות הטיפול באמצעות סטטינים, על ידי עלייה הדרגתית במינון עד שרמת הכולסטרול בדם עונה על הקריטריונים הטיפוליים המומלצים או עד להופעת תופעות לוואי. בעניין זה יש להתייעץ תמיד עם הרופא המטפל, ולא לעשות שינוי בטיפול התרופתי בלי לקבל הנחיה מבעל מקצוע מוסמך. את הטיפול התרופתי יש לשלב בשינוי הרגלי החיים, מעבר לתזונה דלת שומן והגברת העיסוק בפעילות ספורטיווית המותאמת לגיל ולמצב הגופני.

בכל הקשור לטיפול באיזיטרול, נייר עמדה מיוחד שפירסם לאחרונה הקולג' האמריקאי לקרדיולוגיה קובע, שתרופה זו ממשיכה לשמש אופציה טיפולית מתקבלת על הדעת במקרים שבהם אי אפשר לטפל בסטטינים במינונים המומלצים, או אם אין כל אפשרות לתת לחולה סטטינים בגלל חוסר סבילות. עד לקבלת נתונים נוספים, אין המלצה גורפת להפסקת הטיפול באיזיטרול בהעדר סיבה קלינית קונקרטית או הנחיה מפורשת מהרופא המטפל. נתונים נוספים בנוגע לאיזיטרול אמורים להתפרסם בהמשך השנה. אם יתקבלו הנחיות נוספות, יש לצפות לגל חדש של התעניינות בקרב הרופאים ובציבור הרחב.